Investigadores crean células productoras de insulina a partir de células pancreáticas adultas

 

Nature , In vivo reprogramming of adult pancreatic exocrine cells to -cells | doi:10.1038/nature07314; Received 26 June 2008; Accepted 6 August 2008; Published online 27 August 2008: 

Notablemente, los investigadores cambiaron el destino de células adultas  rápidamente usando virus para transportar sólo tres genes reguladores que  activaron notables cambios de desarrollo. Sólo un instante de actividad de los  genes reguladores fue suficiente para imbuir a las células con sus nuevas  funciones, que han conservado por tanto tiempo como nueve meses.  

 

Los experimentos, que se publican el 27 de agosto de 2008, en una  publicación adelantada por Internet de la revista Nature, cumplen un objetivo  largamente esperado en el campo de la medicina regenerativa: producir  células especializadas de reparación directamente a partir de un conjunto de  células adultas que sean sanas, abundantes y fáciles de obtener. Hasta ahora,  las células de reparación se han generado a partir de células troncales  embrionarias o más recientemente a partir de células troncales  pluripotenciales creadas reprogramando completamente las células adultas.  

 

Lo que esto demuestra es que se puede ir directamente desde un tipo de célula  adulta a otro, sin volver al principio, dijo Douglas A. Melton, investigador del  Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) en la Universidad de Harvard y  codirector del Instituto de Células Troncales de Harvard. Se podría decir, por  ejemplo, que es como transformar a un científico en un abogado sin enviarlo  de nuevo al jardín de infantes.

 

En este caso, la estrategia fue utilizada en ratones para convertir células  exocrinas, que componen el 95 por ciento del páncreas, en células betas  relativamente escasas que producen insulina. Por más de una década, Melton  ha estudiado cómo las células troncales embrionarias dan lugar al páncreas y  a sus células betas productoras de insulina, que se destruyen en pacientes con  diabetes de tipo 1. En última instancia, sus estudios podrían conducir a  formas de generar células pancreáticas betas nuevas que se podrían utilizar  como tratamiento para la diabetes. Sin embargo, Melton advirtió que los  nuevos resultados son una prueba del precepto y que no tienen usos médicos  inmediatos.  

 

Las células exocrinas se especializan en generar una variedad de enzimas  digestivas. Aunque, como en todas las células, los genes que permiten la  producción de insulina están presentes pero silenciados. Los experimentos de  Melton procuraron modificar el genoma de la célula exocrina despertando  ciertos genes y activando las características productoras de insulina de las  células betas.  

 

El concepto de cambio de células adultas, o cambio de linaje como se lo  llama a veces, ha sido una meta importante de los investigadores en medicina  regenerativa. Esta metodología tiene ventajas porque evita el uso de células  troncales derivadas de embriones humanos.  

 

Con el advenimiento de técnicas más nuevas que evitan la necesidad de  células embrionarias humanas, los investigadores han estado compitiendo  para incorporar esas ideas a su propio trabajo. En un avance importante en  2006, el investigador japonés Shinya Yamanaka y sus colegas hicieron  células troncales a partir de células epiteliales de ratón adulto (fibroblastos)  insertando cuatro genes específicos que estaban activos en las células  troncales embrionarias de ratón. Esos genes, que codifican para factores de  transcripción, reprogramaron las células epiteliales de forma tal que se  hicieron pluripotenciales y que, por lo tanto, tuvieron la capacidad de  convertirse en cualquier tipo de tejido. Estas células troncales  pluripotenciales inducidas o células iPS, por sus siglas en inglés, en teoría  podrían ser manipuladas en el laboratorio para convertirlas en células  especializadas que pudieran reparar nervios, corazones u otros órganos  dañados.  

 

Melton y el becario postdoctoral Qiao Joe Zhou, primer autor en el trabajo de  Nature, se entusiasmaron con la revelación de que un puñado de genes de  factores de transcripción reactivaba el programa embrionario de las células  epiteliales adultas. Se preguntaron si un número igualmente pequeño de  factores de transcripción podría inactivar las funciones especializadas de una  célula adulta determinada y activar aquellas necesarias para generar la célula  de reparación diana.  

A partir de una lista que contenía todos los 1.100 factores de transcripción de  ratones, los científicos del HHMI seleccionaron 200 que estaban activos en  las células que forman el páncreas. Redujeron la lista a apenas 28 factores de  transcripción que eran los más activos de la región del páncreas que contiene las células betas. Los investigadores después utilizaron un retrovirus para  transportar los genes para nueve de los 28 factores de transcripción a las  células exocrinas de ratones vivos.  

 

Melton y Zhou se sorprendieron de aprender que, de hecho, sólo tres de los  nueve genes fueron necesarios para transformar las células exocrinas en  células betas -una transformación extrema, como la denominó uno de los  colegas de Melton-. Esos genes eran Ngn3, Pdx1 y Mafa.  
La maniobra convirtió cerca del 20 por ciento de las células exocrinas en  células betas productoras de insulina. Esto fue suficiente para reducir los  niveles de azúcar en sangre de ratones diabéticos. La expresión de los tres  genes de factores de transcripción desapareció a menos de dos meses de que  fueron introducidos con el virus – pero las células convertidas continuaron  siendo observadas.  

 

Si bien creen que será posible convertir una amplia gama células adultas en  otros tipos de células utilizando una pequeña cantidad de genes reguladores, 

los científicos dicen que muchos interrogantes necesitan ser explorados. Entre  ellos: ¿Qué tan relacionada debe estar la célula diana deseada con la célula  donante? ¿Qué otros tipos de células se pueden convertir en células betas? ¿Y  – dado que el uso de virus para transportar genes a pacientes humanos acarrea  riesgos inaceptables— se puede lograr el mismo resultado con productos  químicos u otras drogas?.  

 

George Daley, investigador del HHMI e investigador de células troncales en  el Hospital de Niños de Boston, comentó que el trabajo de Melton va a  inspirar una explosión de experimentos tendientes a dirigir el destino de  tejidos de un modo u otro, de formas que pueden ser más prácticas que el  tener que reprogramarlos de nuevo para hacerlos pluripotenciales. Daley y  colegas publicaron recientemente que habían convertido las células de  individuos con 10 enfermedades degenerativas en células troncales con los  mismos errores genéticos. Estas células troncales creadas recientemente  permitirán que los investigadores reproduzcan la formación de tejidos  humanos en una placa de Petri de la misma forma que ocurre con cualquiera  de las enfermedades.  
Melton y Daley enfatizaron que el éxito aparente del método del atajo no  elimina de ninguna manera la necesidad de investigación continua sobre las  estrategias que utilizan células iPS o células troncales obtenidas de embriones  humanos.