Primer ensayo de terapia génica para regenerar arterias coronarias

Un paciente de 57 años recibe el tratamiento experimental en el Clí­nico de Madrid Un hombre de 57 años ha sido el primero en recibir un tratamiento genético experimental destinado a regenerar la circulación en una parte dañada de su corazón. El ensayo se llevó a cabo el pasado dí­a 13 …

Un paciente de 57 años recibe el tratamiento experimental en el Clí­nico de Madrid

Un hombre de 57 años ha sido el primero en recibir un tratamiento genético experimental destinado a regenerar la circulación en una parte dañada de su corazón. El ensayo se llevó a cabo el pasado dí­a 13 en el hospital Clí­nico de Madrid. Consistió en la inyección mediante un catéter de un adenovirus modificado para que actúe de vector de transmisión del gen que produce un factor de crecimiento que estimula la producción de nuevos vasos sanguí­neos, según explicó ayer a este diario el director del Instituto Cardiovascular del hospital, Carlos Macaya.

El paciente ya habí­a agotado todas las posibilidades farmacológicas (betabloqueantes, anticoagulantes) y quirúrgicas, como el uso de pequeños tubos de malla para abrir los capilares (stents) o cirugí­a (bypass) para restablecer el riego en una parte de la pared de su ventrí­culo izquierdo. Esta parte del corazón es la que realiza el mayor esfuerzo, ya que es la responsable de bombear la sangre oxigenada a todo el cuerpo.

El nuevo tratamiento consiste en hacer llegar hasta las zonas obstruidas el adenovirus modificado. í‰ste llegó congelado desde Estados Unidos con su material genético modificado. Por un lado, se le quitaron algunos genes para evitar que proliferara en el cuerpo del paciente y causara una infección. Por otro, se le introdujo el gen del factor de crecimiento de los fibroblastos 4 (FGF-4). Este gen contiene las instrucciones para fabricar una proteí­na que estimula la generación de tejido de vasos sanguí­neos, un proceso que se denomina angiogénesis.

Fijación del adenovirus
“El adenovirus tiene como diana tanto células de las paredes de los vasos sanguí­neos como las del tejido miocárdico”, explica Macaya. El objetivo del ensayo es que el adenovirus (un vector frecuente en terapias génicas porque puede desactivarse, y porque su infección sólo produce una especie de catarro) es que se fije a esos tejidos y les pase su material genético, en el que va incluido el gen del factor de crecimiento. Una vez que las células diana hayan incorporado las instrucciones para estimular la angiogénesis, a partir de ellas se deben desarrollar los vasos sanguí­neos que solucionen el problema de la falta de riego, aclara el cientí­fico.

Ensayos previos han demostrado que la mayorí­a de los adenovirus se quedan en las zonas donde se inyectan. Para hacerlos llegar hasta la pared del corazón que se quiere regar se utiliza un catéter que se introduce en el paciente a partir de la ingle, y luego se hacen varias inyecciones en lugares escogidos.

“La técnica en sí­ no es complicada. Lo que es peligroso es el manejo del adenovirus. Hay que evitar que entre en contacto con las mucosas del personal sanitario que participa en la intervención, porque podrí­an infectarse”, aclara el médico. Por eso los cinco profesionales que participaron en la operación “iban equipados con un tipo de escafandras, como si fueran buzos”, explica.

Los posibles efectos del tratamiento deberán notarse “en unos pocos meses”, indica Macaya. El paciente, que fue operado el dí­a 13, fue dado de alta el 16, pero aún es demasiado pronto para saber si la terapia ha funcionado. El primer control se hará en un mes, y consistirá en una prueba de esfuerzo y una revisión para medir si el riego de la zona afectada ha aumentado y si ha desaparecido el dolor que sufre el paciente. Si todo va bien, está previsto que los demás controles se hagan cada tres meses.

Pero, aparte de vigilar el estado del corazón, los cientí­ficos mantendrán durante años la atención en otro aspecto. Uno de los posibles riesgos de la introducción de factores de crecimiento en un paciente es que se produzca un crecimiento descontrolado de los vasos sanguí­neos, y aparezca un angioma u otro tipo de tumor.

De hecho, los genes que se han introducido en el adenovirus provení­an de un sarcoma de Kaposi, un tipo de cáncer de piel frecuente en personas con las defensas bajas. Se escogen genes de células cancerosas porque en ellas los factores de crecimiento son más activos.

Selección rigurosa
Pero el uso de activadores implica que hay que hacer una selección muy rigurosa de los voluntarios. Hay que descartar que los pacientes tengan cualquier factor de riesgo para desarrollar un tumor.

“Nosotros hemos tenido la suerte de encontrar un par de candidatos pronto [la búsqueda comenzó después del verano], por eso hemos podido empezar antes los ensayos”. La semana que viene está previsto repetir el proceso con otro paciente.

Además del Clí­nico de Madrid, también participan en el ensayo, que se llama Agent-4, el Clí­nic de Barcelona y otros 30 hospitales de ocho paí­ses. “Se trata de un ensayo en fase II / III. Ello quiere decir que a alguno de los pacientes se les inyectará un placebo [una sustancia sin propiedades terapéuticas] para que haga de control”, explica el cardiólogo. También se utilizarán los ensayos para probar distintas concentraciones de adenovirus, que van desde mil millones de virus por centí­metro cúbico de sangre a diez mil millones, para ver cuál es más eficaz.

Los tropiezos de un sueño

La idea de la terapia génica –infectar al paciente con un gen externo- ha sido una de las grandes promesas de la medicina durante la última década, pero ha cosechado un fracaso tras otro debido a la falta de un sistema eficaz para introducir los genes en las células e integrarlos en el genoma humano. Casi todos los sistemas probados se basan en virus modificados (vectores).

Hasta hace un año, el único éxito claro de la terapia génica habí­a sido la curación de 14 niños burbuja en los hospitales Necker de Parí­s y Great Ormond de Londres. Estos niños padecen un error congénito del sistema inmune (inmunodeficiencia grave combinada asociada al cromosoma X) y se ven condenados a vivir en una burbuja estéril para no morir de cualquier infección. La enfermedad se debe a un gen defectuoso.

Los investigadores lograron curar a los 14 niños infectando, mediante un retrovirus, las células de su médula ósea con una copia del gen correcto. Los primeros resultados se publicaron en la revista Science en abril de 2000, y fueron recibidos con júbilo por la comunidad cientí­fica.

Pero hace un año, a dos de los niños se les diagnosticó una leucemia, y la agencia estadounidense del medicamento (FDA) se vio forzada a suspender 27 ensayos clí­nicos de caracterí­sticas similares.

La causa de estas leucemias ha sido esclarecida por investigadores del Medical Research Council (MRC) británico y del propio hospital Necker (Science, 17 de octubre de 2003). En ambos casos el culpable es el vector utilizado para transportar el gen normal, que era un retrovirus. La gran ventaja de los retrovirus es que se integran muy eficazmente en el genoma del paciente. Pero en los dos niños burbuja, esa inserción ocurrió al lado de un gen humano relacionado con el cáncer, y eso causó la leucemia. El ensayo del hospital Clí­nico se basa en un vector totalmentre distinto, un adenovirus.

Algunos especialistas creen que la solución al problema del vector serán las células madre embrionarias, a las que se puede añadir un gen normal sin necesidad de usar ningún virus. Pero esto tardará en llegar.

 

EMILIO DE BENITO – Madrid
EL PAíS | Sociedad – 2004-01-23

Primer ensayo de terapia génica para regenerar arterias coronarias
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