Nace el primer mamí­fero partenogénico

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‘Nature’ publica en su último número un estudio que explica cómo se ha conseguido el primer mamí­fero por partenogénesis. Esta forma de reproducción solo se daba en especies inferiores, pero ahora han logrado un adulto que tiene capacidad para reproducirse. El nuevo animal huérfano de padre ha llegado a término …

‘Nature’ publica en su último número un estudio que explica cómo se ha conseguido el primer mamí­fero por partenogénesis. Esta forma de reproducción solo se daba en especies inferiores, pero ahora han logrado un adulto que tiene capacidad para reproducirse. El nuevo animal huérfano de padre ha llegado a término modificando el gen materno H19 para que hiciera las funciones de la impronta genética propia del padre. Los resultados abren una ví­a para la obtención de clones de una forma más sencilla que la transferencia nuclear

Un grupo de investigadores de las universidades de Tokio y de Seúl ha conseguido por primera vez un mamí­fero por partenogénesis; un ratón sólo con células germinales maternas. Este proceso de reproducción sólo se habí­a visto en insectos y reptiles, en los que los huevos sin fertilizar conservan dos conjuntos de cromosomas y se empiezan a desarrollar como fertilizados. En los mamí­feros el proceso de partenogénesis se planteaba como algo materialmente imposible, imaginado ya en la mitologí­a griega -Hera dio a luz a Tifón y Hefesto sin concurso masculino- y contemplado en algunos relatos y pelí­cula de ciencia ficción, como en La Guerra de las Galaxias, en la que el protagonista Anakin Skywalker era el resultado de una partenogénesis. En el mundo real hasta este ratón no se habí­a conseguido un mamí­fero sin participación de carga genética masculina.

El equipo de Tomihiro Kono, del Departamento de Ciencia Aplicada de la Universidad de Tokio, ha logrado el desarrollo de un ratón partenogénico de un oocito reconstruido que contiene dos conjuntos haploides de genoma materno; es decir, la mitad de su carga genética derivada de un oocito de crecimiento completo y la otra de no crecimiento. Se ha conseguido el desarrollo del ratón con una expresión correcta de los genes Igf2 y H19 con otros genes de impronta genética, utilizando un ratón mutado con una deleción de 13 kilobases en el gen H19 como oocito del donante de no crecimiento.

El desarrollo a largo plazo se asocia con una reducción marcada de los genes aberrantes expresados. El partenote llegó hasta la edad adulta con capacidad para reproducirse. Los resultados del trabajo indican que la impronta parental previene la partenogénesis, asegurando que la contribución paterna es obligatoria para la descendencia.

 

El ratón partenogénico tiene capacidad reproductiva.
FOTO: Nature

Natalia López Moratalla, catedrática de Bioquí­mica de la Universidad de Navarra, cree que se trata de un estudio de gran interés, puesto que se ha conseguido un ratón sin padre por partenogénesis con reprogramación de un óvulo que se ha manipulado para modificar la expresión de los genes en el inicio del desarrollo. El equipo de Kono ha mezclado la dotación materna de un óvulo normal en el que la dotación genética que aporta tiene la impronta materna con los cromosomas provenientes de otro óvulo que carece de dos regiones de un cromosoma, con lo que consiguen mimetizar la función de las copias paternas ausentes.

Según López Moratalla, “reprogramar un partenote para que sea un individuo de una determinada especie significa borrar las marcas o eliminar zonas de los cromosomas femeninos para que se pueda sustituir la copia paterna ausente”.De forma similar a la partenogénesis, la clonación de un adulto requiere saltarse las barrenas naturales mediante la reprogramación, “que es más compleja de conseguir según la especie y la célula que dona el núcleo, que debe ser indiferenciada o poco madura”. Es más fácil la reprogramación de un material genético que esté en inicio que el que está ya avanzado.

La constitución de un nuevo individuo, su desarrollo, y la formación de las diferentes células que forman los distintos órganos y tejidos, así­ como la formación de los gametos, requiere un cambio continuo y muy ordenado de metilación de citosinas, que ocupan lugares precisos en el ADN de cada uno de los cromosomas. Cuanto más complejo es un organismo, más cambios se necesitan en la expresión de los genes y, por tanto, los procesos de cambio del patrón de metilación de citosinas son más complejos y regulados.

Impronta genética
Por ello, el patrón de metilación de citosinas es caracterí­stico, propio y diferente en el cigoto de cada especie, en el gameto paterno o en el materno, y en cualquiera de los diferentes tipos de células, tanto inmaduras como maduras del organismo. El cambio en las huellas de los genes es lo que permite que cada tipo celular y en cada momento de la vida se mantenga el programa de desarrollo del individuo, que es irreversible. Y así­, “manipular una célula o un gameto para que se constituya en un nuevo individuo clónico exige cambiar el programa, reprogramar, revertir, rejuvenecer la información genética que corresponde a la célula o células por ser de un tipo especí­fico, de una edad determinada y en una situación concreta, que se utilizarán como material de partida”.

El patrón de metilación de los distintos cromosomas cambia a lo largo de la vida en cada lí­nea celular que se encuentra en proceso de diferenciación, lo que contribuye a que cada célula del organismo adquiera la identidad biológica como célula especí­fica de un órgano concreto.

Generalmente las dos copias de cada gen han perdido para entonces las marcas de la impronta parental que les correspondí­a por estar en el cromosoma de origen paterno o en el de origen materno de uno de los pares de cromosomas. Sólo algunos genes guardan la memoria de su origen y son los denominados improntados. Por lo tanto, expresan la copia materno o la paterna en cada una de las lí­neas celulares.

Genes necesarios Los genes de impronta genética claves para que se inicie el desarrollo embrionario son el H19 y el Igf2, que en el ratón se encuentran en el mismo cromosoma y con una impronta genética opuesta: el H19 sólo expresa la copia materna y el Igf2 la paterna.

En el ratón que se desarrolla de forma natural, la proteí­na reguladora CTCF se enlaza en el cromosoma materno a una zona especí­ficamente no metilada y reprime la expresión del H19. En condiciones normales, la proteí­na reguladora no reconoce la secuencia con impronta especí­fica en el cromosoma paterno y no se une, por lo que no se puede expresar la copia paterna de Igf2 y se bloquea la del H19.

Por eso, los dos genes son necesarios para el desarrollo inicial embrionario y están activos en el normal.

Para clonar un individuo es necesario devolver en cada cromosoma un patrón de metilación parecido al que tienen en la fase de cigoto; devolver el patrón es rejuvenecerlo. El proceso es menos complicado cuanto más sencillo es el organismo, ya que los cambios de patrones de metilación son más sencillos. Por eso, la célula de la que se toma el genoma se suele encontrar muy indiferenciada y, por tanto, es más joven y más parecida a las juveniles del inicio del desarrollo embrionario.

Así­, la obtención de un clon que ha resultado más fácil es cuando se ha tomado como célula donante de núcleo una célula tumoral, puesto que ha perdido el control del crecimiento por convertirse en una célula indiferenciada, inmadura, sin memoria de su pertenencia unitaria a un organismo. Si este núcleo se transfiere a un óvulo y se le da las instrucciones de arranque, se convierte en un individuo que puede completar su desarrollo si se transfiere al útero de una hembra.

Moratalla ha recordado que la modificación del patrón de metilación de las citosinas no es el único sistema de regulación del desarrollo. La estructuración de los cromosomas cambia y supone una variación de la información genética o epigenética. Por tanto, en organismos complejos la reprogramación implica cambios en la ordenación espacial de los cromosomas que permitan regular la información genética con el estilo de inicio del programa.

Fuente: Carlos Chuchaga. UN

(Nature 2004; 428: 809-811)

Publicado en Diario médico 21, abril, 2004

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